Grigore al II—lea Ghica a avut patru domnii în Moldova: septembrie 1726 – aprilie 1733; noiembrie 1735 – septembrie 1739; octombrie 1739 – septembrie 1741; aprilie 1747 - februarie 1748 și două în Valahia.

S-a născut în anul 1690 in Adrianopol. Este fiul lui Matei Ghica şi al Ruxandrei Mavrocordat, fiica lui Alexandru Mavrocordat Exaporitul, fost mare dragoman al Porţii. Rămas orfan de tată, a fost crescut şi educat de bunicul său, Alexandru Mavrocordat. Era posesorul unei solide culturi - vorbea mai multe limbi - şi pregătiri diplomatice, dobîndite sub îndrumarea bunicului său. Timp de 11 ani (1716-1726) a ocupat funcţia de mare dragoman. Principe luminat şi reformator, a căutat, în timpul celor patru domnii ale sale în Moldova să aşigure o cale mai bună de dezvoltare a țării şi de stabilitate a vieţii locuitorilor.

În cursul primei domnii din Moldova a promovat o politică internă moderată şi de colaborare cu boierii care "au găşit linişte şi mîngîiere" la domn. A scăzut birurile puse de predecesorul său, însă dregatoriile mari le-a acordat tot grecilor.

Pe plan extern se remarcă raporturile sale cu ambasadorii Franţei, Angliei şi Olandei, cu miniştrii rezidenţi ai Poloniei, cu agenţii tătarilor şi cu ambasadorul Austriei la Istanbul. După declanşarea revoltei tătarilor din Bugeac, conduşi de Adil Ghirai, împotriva fratelui acestuia Mengli Ghirai, hanul Crimeei (octombrie 1727), Moldova a avut de suportat raidurile devastatoare ale acestora.

Grigore II Ghica a fost singurul dintre domnii fanarioţi care a întreprins, în septembrie 1732, o călătorie la mănăstirile şi cetăţile din nordul Moldovei. Ion Neculce relatează că a fost Grigore Vodă “la Baia şi la Săcul, apoi la Slatina şi la Dragomirna şi la Soceavă. Şi au îmblat prin cetatea Socevii de-au vădzut-o. Apoi la Pobrata şi apoi la Păşcani şi la Ruginoasa, apoi s-au pogorît în Iaşi. Aşe într-o săptămînă au îmblat de-au văzut toate mănăstirile…”. Preocuparea pentru păstrarea patrimoniului ţării l-a determinat pe domnul Moldovei să intervină pe lîngă autorităţile poloneze pentru restituirea podoabelor Mitropoliei Moldovei duse în Polonia de fostul mitropolit Dosoftei (1686), în care scop Ghica Vodă l-a trimis în 1732 pe postelnicul Alexandru Duca.

A doua domnie din Moldova a stat sub incidenţa războiului ruso-austro-turc (1736-1739). Acţiunea sa s-a făcut simţită mai ales în plan diplomatic, fiind însărcinat de demnitarii otomani să poarte tratative directe de pace cu Ruşia, care au eşuat însă.

În plan militar, a participat cu oastea alături de forţele otomane în tabăra de la Hotin, iar în august 1736 în cea de la Isaccea. A respins cu forţele sale un corp de oaste austriac de 5 000 de oameni pătruns în Moldova pe la Cîmpulung-Moldovenesc, Oituz şi Trotuş cu scopul de a-i impune suzeranitatea habsburgică sau de a-l obliga să părăsească tronul. Victoria zdrobitoare de la Hotin le-a permis ruşilor să ocupe Iaşii (3/14 septembrie 1739). Părăsit de boierime şi de slujitori, Grigore II Ghica s-a retras spre Galaţi pentru a primi ajutorul paşalelor de la Dunăre şi al tătarilor. Victoria turcilor i-a silit pe austrieci să accepte Pacea de la Belgrad (7/18 sept. 1739), ceea ce i-a permis lui Ghica ca după 13/24 octombrie 1739 să-şi reia domnia.

Etapa ce a urmat a fost una deosebit de rodnică. În locul palatului de la Frumoasa, distrus de război, a ridicat altul mai mare, iar în primăvara anului 1741 un al doilea, destinat femeilor. Cu prilejul călătoriei sale la Iaşi, din anul 1742, călătorul grec Markos Katsaitis, scrie că a văzut la Frumoasa “un palat de desfătare”, realizat “în parte după manieră turcă, în parte după cea franceză şi este cel mai frumos edificiu din întreaga Moldovă”. Ion Neculce, martor al evenimentelor scrie că: “Făcut-au şi turnu mare pe poartă, în curtea domnească, şi ceasornic mare, aşijdere şi 2 cişmele, fîntîni aduse pre oale, cu multă cheltuială, una denaintea porţii curţii domneşti şi una denaintea feredeului (băii )”.

În primăvara anului 1741, Ghica a încercat alungarea din Moldova a nogailor din Kuban care se stabiliseră la tătarii din Bugeac fără a dispune de teritoriul necesar, dar intervenţiile lui pe lîngă hanul Crimeei, Mengli Ghirai II, au rămas fără efect.

Suspectat de noul mare vizir, Hadji Ahmed paşa, de apropiere de Rusia, confruntat cu uneltirile boierilor şi ale lui Constantin Mavrocordat, Grigore II Ghica este mazilit la 13/24 sept. 1741. A treia sa domnie din Moldova este dominată de eforturile pentru îndeplinirea obligaţiilor faţă de Poartă. În mai 1747, după ce domnul Moldovei, Ioan Mavrocordat, este mazilit, tronul este cedat pentru a patra şi ultima oară lui Grigore II Ghica. Este bine primit: “Cînd s-au apropiat de Eşi, i-au eşit toţi boierii şi caimacamii, cu toate alaiurile înainte, întrînd în Sfete Neculai de s-au închinat”.

La moartea sa a fost înmormîntat la ctitoria de la Sf. Pantelimon, la București. În timpul domniilor sale, derulate uneori în condiţii internaţionale dificile, Ghica, conchide istoricul A. Iordache, "s-a dovedit un domnitor înţelept, îngăduitor şi bun cu cei sărmani, uşurîndu-le adeseori soarta, prin judecăţi drepte şi stăvilirea, pe cît posibil, a unor abuzuri, în dauna pornirilor nelimitate ale marii boierimi, dornică de înavuţire, în condiţiile create de începuturile de modernizare care nu ocolesc nici Principatele Dunărene".