Alungarea de la tronul Moldovei a lui Petru Rareş, în urma campaniei otomanilor, valahilor, tătarilor şi a Poloniei din 1538 asupra Moldovei, a marcat prima fază a dominaţiei otomane în Moldova. Din acest an otomanii după ce au răşluit a doua oară Moldova, prefăcînd Tighina în raia şi rebotezînd-o „Bender”, au mărit tributul (haraci) pe care trebuiau să-l plătească moldovenii, au limitat statutul autonom al statului. Din această perioadă sultanul numeşte domnitori fără a mai întreba marea boierime, Sfatul domnesc.

Primul domnitor numit de sultan în Moldova a fost Ştefan Lăcustă (1538–1540). Pus de turci, el a acceptat o garnizoană turcească în cetatea de scaun a Moldovei. Nemulţămiţi de această domnie boierii îl ucid pe Ştefan Lăcustă şi-l aleg domn (decembrie 1540) pe Alexandru Cornea, fost portar al Sucevei. Acesta, susținut de poloni, a atacat Benderul ocupat de turci. Drept rezultat, otomanii l-au detronat şi l-au numit domn în ianuarie 1541 pe Petru Rareş. A doua lui domnie a durat pînă în 1546. Condiţiile şi posibilităţile de cîrmuire erau altele. Petru Rareş moare la 1546 fără ca să-şi vadă ţara eliberată. A lăsat, spre mîntuirea sufletului său şi al supuşilor săi măreţe lăcaşuri sfînte, monumente de artă, centre de cultură.

Aflarea la tronul Moldovei a lui Ilie Rareş (1546–1551) şi a lui Ştefan Rareş s-a caracterizat prin înăsprirea regimului fiscal – majorarea dărilor prin constrîngerea supuşilor, ceea ce a înmulţit numărul bejenarilor din ţară şi a întărit opoziţia boierească. Turcindu-se, Ilie Rareş „au lăsat domnia la mîna frăţine-său”, Ştefan, care însă „pravoslavia şi legea creştinească nu ţinea, numai lăcomie şi asupreală făcea... Boierii şi locuitorii n-au mai putut suferi fărădelegile şi răutăţile lui... Sfătuindu-se boierii bejenari... au ridicat domn pe Petrea Stolnicul şi i-au pus nume Alexandru vodă, pe care l-au numit Lăpuşneanu”. (Gr. Ureche). În prima sa domnie 1552–1561, Alexandru Lăpuşneanu s-a arătat domnitor cumpătat, clarvăzător. A demonstrat loialitate faţă de otomani, a susţinut relaţii cu Rusia. Cît a domnit, ţara n-a fost călcată de nimeni. Se dezvolta oricum economia, au apărut primele bresle meşteşugăreşti. La îndemnul lui Alexandru Lăpuşneanu s-au scris letopiseţe. Domnitorul a construit lăcaşe sfinte, împodobindu-le.

Trădat de boieri, Alexandru Lăpuşneanu în lupta de la Verbia a fost biruit de Iacob Heraclid, care, pus de habsburgi, a domnit în Moldova doi ani (1561–1563). Un afacerist de drumul mare, aventurier de pe o însulă grecească, străin la limbă, cultură şi tradiţii moldoveneşti a fost pus de venetici (habsburgi), acceptat de ocupanţi (otomani) să conducă Ţara Moldovei. În scurt timp toată populaţia s-a ridicat împotriva lui. Încercuit şi prins la Suceava, Iacob Heraclid, poreclit Despotul, a fost ucis la 6.11.1563. După o scurtă domnie a lui Ştefan Tomşa (1563), ales de boieri, Poarta Otomană îl aduce la tron pe Alexandru Lăpuşneanu.

A doua lui domnie (1564–1568) o cunoaştem, literarizată de Ion Neculce în O samă de cuvinte, de Constantin Negruzzi în nuvela Alexandru Lăpuşneanu. A urmat la tronul Moldovei Bogdan Lăpuşneanu (1568–1574). Fiind minor, a fost tutelat de maică-sa Ruxanda.