Gheorghe Duca a domnit în Moldova de patru ori: 1665, noiembrie – 1666, mai 21 (31); 1668, decembrie – 1671, decembrie; 1672, ianuarie – august 10 (20); 1678, decembrie – 1683, noiembrie.

Gheorghe Duca era un grec originar din Rumelia, venit în Moldova de mic, împreună cu părinţii săi. Pentru prima dată vine pe tronul Moldovei după moartea lui Eustratie Dabija în septembrie 1665, datorită susținerii soacrei sale, Dafina Dabija. "Le era tuturor cu bine, fiind şi el din boierii ţării domnit, cît nu se plînge nime nici de o strîmbătate", scrie cronicarul Ion Neculce.

Gheorghe Duca a continuat politica internă promovată de Eustratie Dabija, susținînd boierii şi biserica. Nu a domnit mult, deoarece a fost pîrît pe nedrept la turci și în consecință, a fost mazilit. Primind firmanul de mazilire, Gheorghe Duca a trimis o sumă mare de bani la Poartă, cu gtîndul de a recîştiga bunăvoinţa sultanului. Însă banii au fost preluați de paşa de Silistra, iar domn al Moldovei a fost numit Iliaş Alexandru.

În a doua domnie, începută în 1668 Gheorghe Duca a promovat politica fiscală excesivă, a înlăturat boierimea locală de la dregătorii, ceea ce dezlănțuie în octombrie 1671, răscoala locuitorilor din ţinuturile Orhei şi Lăpuşna, sub conducerea lui Mihalcea Hîncu. Răscoala a fost cu greu potolită, în 1672, cu ajutor turco-tătar.

În a doua domnie Gh. Duca și-a sporit averile, cumpărînd vii în jurul Iaşilor, iar în capitală – cîrciumi şi dughene. În 1672 cu ocazia expediţiei otomane asupra Cameniţei Gheorghe Duca primi poruncă de la sultan să repare drumurile şi podurile din ţară, pe care urmau să treacă tunurile și armata şi, de asemenea, "60 mii chile (1542 tone) de orz" Ocupînd cetatea Cameniţa, sultanul îl mazileşte pe Gheorghe Duca, învinuindu-l de nerespectarea obligaţiilor faţă de otomani.

În toamna anului 1678 este mazilit domnul Moldovei Antonie Ruset şi în locul lui a fost înscăunat Gheorghe Duca, pentru a treia oară. De la început Gheorghe Duca se arată îngăduitor cu țara și boierii. Însă din vara lui 1679 domnitorul mărește impozitele și introduce dări noi. Nicolae Costin consideră că Duca Vodă era supărat pe Moldova, căci „îi făcuse ruşine de-l gonise din domnie; a doua, că şi din firea lui era rău şi pismătoru, îndelungăreţu la mînia şi lacomu la avuţie".

Gh. Duca avea nevoie de mari sume de bani cu scopul de a acoperi cheltuielile pentru nunta fiicei sale, dar și pentru a mijloci dobîndirea domniei Ucrainei căzăcești, pe care o luaseră de curînd turcii. Drept recompensă, turcii îl numesc, în 1681, hatman al Ucrainei, avînd curțile peste Nistru, la Nemirov, pe Bug, și la Țigănauca, în fața Sorocii. Începînd cu această perioadă Gheorghe Duca se intitulează "domn al Ţării Moldovei şi al Ţării Ucrainei". Stăpînirea lui Gheorghe Duca în această regiune a durat pînă la sfîrşitul anului 1683, perioada în care aici s-au strămutat multe familii de moldoveni care au întemeiat sate, au restabilit oraşele distruse în timpul ostilităților ruso-turce.

Înfrîngerea turcilor sub Viena din vara anului 1683 a avut urmări directe atît asupra stăpînirii lui Gheorghe Duca a teritoriilor dintre Nistru şi Nipru cît şi asupra sorţii domnului. Reprezentantul acestuia pe pămînturile de la răsărit de Nistru, Ene Drăghinici, a fost alungat de cazacii conduşi de hatmanul Kuniţki care îl întronează pe scaunul Moldovei pe Ştefan Petriceicu. Gheorghe Duca, care participase alături de turci la asediul Vienei este capturat de polonezi, dus în Polonia (la Lvov), unde moare la 31 martie 1684.

A fost căsătorit cu Anastasia, fiica Dafinei, soția lui Eustratie Dabija. A ctitorit biserica Cetățuia, în a cărei plan se regăsește structura și elevația bisericii Trei Ierarhi din Iași.