O altă civilizaţie fluvială îşi face apariţia în cîmpiile fertile din interfluviul Tigru şi Eufrat. Mesopotamia reprezenta un spaţiu în care se intersectau căile ce uneau ţărmul Golfului Persic cu regiunile muntoase transcaucaziene, litoralul est-mediteranean cu regiunile învecinate Indiei. Spre deosebire de civilizaţia egipteană, cea mesopotamiană era una deschisă diferitor influenţe şi expusă invaziilor străine. Dacă civilizaţia egipteană este relativ omogenă din punct de vedere etnic, atunci cea mesopotamiană are o structură etnică complexă şi o evoluţie istorică mult mai variată. Principalele perioade din istoria Mesopotamiei se identifică în mare măsură cu realizările acelor popoare care îşi instituie pentru o anumită perioadă de timp dominaţia politică sau militară în regiune.

I. Perioada sumeriană începe la sfîrşitul mileniului al IV-lea î.Hr. În partea de sud a interfluviului Tigru – Eufrat se dezvoltă o strălucitoare civilizaţie a triburilor sumeriene, o populaţie cu rădăcini enigmatice. Potrivit unor cercetători sumerienii au avut origini protoindo-europene. Civilizaţia sumeriană este reprezentată de mai multe oraşe-state prospere: Ur, Uruk, Eridu, Lagaş, Umma, Nipur, Larsa ş.a. Fiecare oraş-stat avea un conducător, numit patesi sau ensi, şi învestit cu atribuţii politice şi religioase. Sumerienii au creat sistemele de irigare, au inventat scrierea cuneiformă, au pus bazele unei arhitecturi monumentale folosind în calitate de materie primă cărămida de lut uscată la soare. Aceste realizări au fost preluate şi de alte popoare din Orient.

II. Perioada akkadiană îşi are începutul în a doua jumătate a mileniului al III-lea î.Hr., cînd în Mesopotamia se instaurează dinastia akkadiană. Akkadienii – un popor de origine semită care trăia în Mesopotamia alături de sumerieni de la sfîrșitul mileniului IV î.Hr. și la momentul venirii la putere a dinastiei akkadiene erau supuși „sumerienizării”. Respectiv ei au fost continuatorii civilizației sumeriene. Cel mai de seamă suveran al akkadienilor a fost Hammurabi (secolul XVIII î.Hr.), pe timpul căruia are loc ascensiunea spectaculoasă a oraşului Babilon, care devine un important centru economic şi cultural. Acest rege este renumit şi prin faptul că pe timpul său a fost elaborată cea mai valoroasă operă juridico-administrativă a Orientului Antic care a unificat normele dreptului civil, penal şi comercial – Codul de legi al lui Hammurabi. Domnia lui Hammurabi reprezintă epoca de aur a civilizaţiei babiloniene. Pe timpul urmaşilor săi, Babilonul trece sub stăpînirea kasiților veniţi din nord şi est (susținuți de hitiți), care durează o jumătate de mileniu, dar pînă la urmă kasiţi însuşesc toate elementele civilizaţiei babiloniene, aducîndu-și contribuția la dezvoltarea acesteia.

III. Perioada asiriană. În secolul al XII-lea î.Hr., kasiţii au fost cuceriți de asirieni, care populau partea de nord a Mesopotamiei. Baza economiei acestora a constituit-o creşterea vitelor. Din punct de vedere politic, afirmarea asirienilor este legată de instaurarea supremaţiei în zonă a oraşului-stat Assur. Timp de jumătate de secol, de la 1150 pînă în 612 î.Hr., asirienii încearcă să-şi impună dominaţia în Orient prin permanente războaie de cucerire împotriva statelor vecine. În secolele VIII – VII î.Hr., în domnia lui Sargon al II-lea (721–705 î.Hr.) şi Aşurbanipal (669–626 î.Hr.), Asiria atinge apogeul puterii sale, stăpînind o bună parte din Orientul Apropiat. Avînd o armată regulată şi bine organizată, o adevărată maşină de război, Asiria a ignorat interesele popoarelor supuse, asigurîndu-şi dominaţia prin atrocităţi devenite proverbiale şi prin practica de deportări în masă. Militarizarea şi birocratizarea excesivă au determinat slăbirea Asiriei. La sfîrşitul secolului al VII-lea î.Hr. Asiria cade sub loviturile babilonienilor, mezilor şi sciţilor, iar în 612 î. Hr. a fost distrusă faimoasa capitală a imperiului – oraşul Ninive. În istoria civilizaţiei Asiria a lăsat vestigii ale unei superbe arte monumentale.

IV. Regatul Noului Babilon. După prăbuşirea Asiriei, pe arena politică revine Babilonul. Sub regele Nabucodonosor (605-562 î.Hr.) autoritatea babiloniană se extinde asupra întregii Mesopotamii, sînt supuse Siria, Iudeea, Fenicia şi Palestina. Acest rege face din Babilon cel mai prosper oraş al Orientului, împrejmuindu-l cu noi ziduri, ridicînd temple şi palate. Urmaşii săi însă au fost înfrînţi de un nou cuceritor venit din est, Cyrus, regele perşilor, care în 539 î.Hr. supune Babilonul.
Moştenirea culturală a civilizaţiei mesopotamiene este considerabilă. Anume aici apar primele biblioteci şi arhive, sînt ridicate temple şi palate monumentale.