Vasile Lupu a avut două domnii în Moldova: aprilie 1634 – aprilie 1653; aprilie 1653 – iulie 1653. De origine aromân din Albania, se numea Lupu Coci, veni împreună cu tatăl său, Nicolae Coci, mai întîi în Valahia (1611), în timpul domniei lui Radu Mihnea (1611-1616), apoi în Moldova. A avut doi fraţi: pe Gheorghe – devenit mare paharnic, şi pe Gavriil – devenit hatman, precum şi o soră – Marga. Lupu se căsătoreşte cu Tudosca, fiica marelui vornic al Ţării de Jos, Costea Bucioc. După moartea soţiei sale Tudosca, se va recăsători cu Ecaterina – o frumoasă caucaziană de la care va avea un fiu, pe Ştefăniţă, ulterior domn al Moldovei.

Ocupă dregătorii importante în Molodva: mare vistiernic (1620-1621), comis (1621), mare spătar (1626-1627), din nou mare vistiernic (1627-1628), mare hatman (1629-1630) şi mare vornic al Ţării de Jos (1630-1633). Urcă pe tron după ce-l înlătură pe Miron Barnovschi, cu sprijinul Porţii. Devenit domn el şi-a luat numele de Vasile vodă. Dimitrie Cantemir scria despre Vasile Lupu: “...În vremea domniei lui Vasile Albanezul, Moldova... a început să se trezească şi să vină iarăşi cu încetul din adîncul întuneric al barbariei ce se întinse asupra ţării”.

După preluarea tronului Vasile Lupu numeşte în Sfatul Domnesc multe dintre rudele sale (10 din cei 17 dregători îi erau rude apropiate). Favorizează pătrunderea în Sfat a unor elemente greceşti şi chiar albaneze (viitorul domn Gheorghe Ghica, iniţial un modest negustor de peşte).

Misionarul catolic Marco Bandini care s-a aflat în Moldova în timpul domniei lui Vasile Lupu, redă cuvintele domnitorului: “Dacă voi toţi veţi săvîrşi o faptă vrednică de moarte, desigur că va trebui să muriţi. Chiar dacă jumătate din Ţara Moldovei ar fi rea – piară partea cea rea, ca să fie păstrată cea bună. Cu cei buni voi trăi în siguranţă, cu cei răi mă voi afla mereu în primejdie”

Activitatea internă a acestui domn a cuprins un spectru foarte larg. Înăspreşte fiscalitatea, obţinînd astfel mari venituri; menţine, cu bani, bunăvoinţa Porţii, întreţine o armată relativ numeroasă şi un fast deosebit la Curtea Domnească. Principala sa calitate este aceea de bun gospodar: reface curţile domneşti din Iaşi şi Suceava, întreţine şi reface cetăţile.

Pentru refacerea potenţialului demografic al ţării încurajează înfiinţarea de „slobozii”, cu scutiri de dări pe 10 ani, unde vin colonişti din Transilvania şi ruşi (ruteni) de sub stăpînire polonă. Dar principala sa activitate, prin care intră în constiinţa contemporanilor şi în galeria marilor domni este cea de protector şi ctitor pentru întreaga ortodoxie: dăruieşte importante sume de bani Patriarhiilor din Constantinopol şi Ierusalim şi mănăstirilor de la Muntele Athos, organizează pe cheltuiala sa un sinod ecumenic ortodox la Iaşi (1642), unde se adoptă documentul dogmatic Mărturisirea Ortodoxă, redactat de mitropolitul Kievului, Petru Movilă; ctitoreşte şi reface circa 30 de lăcaşuri de cult în Moldova (între care mănăstirile Trei Ierarhi şi Golia, la Iaşi), ridică biserica Sf. Dumitru din Orhei, la sud de Dunăre, la Liov şi Kiev; aduce de la Constantinopol la Iaşi moaştele Sf. Parascheva; se amestecă în alegerea patriarhilor de Constantinopol, Ierusalim, Alexandria.

În anul 1640 din inițiativa lui Vasile Lupu este înființată Academia slavo-greco-latină la Iaşi, supranumită şi “Colegiul vasilian”, unde tinerii primesc instruire şi educaţie.  Călătorul străin, Paul Beke, aflat în Moldova în anul 1644 nota că domnul acestei ţări “înălţa şcoli noi de piatră de o mărime deosebită..., pentru ca tineretul să fie iniţiat în cultură şi în moravuri”. Vasile Voievod l-a susţinut și pe mitropolitul Varlaam în marea activitate culturală a acestuia. În Moldova este fondată în 1642 prima tipografie, cu sprijinul lui Petru Movilă şi a meşterilor tipografi de la Kiev. Aici au văzut lumina zilei: Cazania lui Varlaam, (1643); Şapte taine bisericeşti (1644), Pravila lui Vasile Lupu (1645), Bucoavna (1651) etc.

În domnia lui Vasile Lupu se modernizează sistemul judiciar. Prin „Pravila lui Vasile Lupu”, Ţara Moldovei a trecut de la dreptul nescris („obiceiul pămîntului”), la cel scris. Acesta a fost primul cod moldovenesc de legi, alcătuit în baza prelucrării normelor de drept romano-bizantine.

Are raporturi bune cu principele Transilvaniei, Gheorghe Rakoczi I, cu care încheie un tratat pe poziţii de egalitate (1638), reînnoit în 1646. Obsedat de ideea obţinerii scaunului domnesc din Muntenia pentru fiul său, Ioan, sau pentru sine, el a încercat, cu permisiunea tacită a turcilor, folosind atît intrigile şi diplomaţia, cît şi intervenţiile armate, să-l scoată din domnie pe Matei Basarab. Ultimul, însă, a reuşit (în lupta de la Focșani (1637), lupta de la Ojogeni (1639) şi bătălia de la Finta (1653) să dea riposta pe cîmpul de luptă cît şi la Poartă, cauzîndu-i lui Vasile Lupu mari neplăceri la Poartă. În 1644 se împacă cu domnitorul din Muntenia. În amintirea acestei înțelegeri, Vasile ridică biserica Stelea la Tîrgoviște, iar Matei Basarab pe cea de la Soveja, în Moldova.

Spre sfîrşitul domniei Vasile Lupu stabileşte o alianţă cu hatmanul cazacilor zaporojeni, Bogdan Hmelniţki. Vasile Lupu era străin de aspiraţiile cazacilor zaporojene. Dar împrejurările politice l-au impus să cedeze în faţa presiunii venite din partea lui Bogdan Hmelniţki. Pentru a-l îngenunchea pe Vodă, hatmanul, în asociere cu hanul tătarilor Islam Ghiray, a jefuit şi incendiat satele şi oraşele Moldovei în toamna anului 1650. Peste doi ani, în 1652, Vasile Lupu, implorat de boieri, o va jertfi pe fiica sa domniţa Ruxandra, dînd-o în căsătorie după Timuş Hmelniţki.

Vasile Lupu pierde domnia în urma unei răscoale a marilor boieri în frunte cu Gheorghe Ştefan (1653), nemulţumiţi de politica domnului de promovare a rudelor. Încercările lui Vasile Lupu de a redobîndi şi a-şi păstra, cu ajutor căzăcesc, domnia s-au soldat cu un eşec total.

Pleacă în exil la tătarii din Crimeea, apoi la Istanbul, unde va trăi pînă la sfîrşitul vieţii (1661). A fost închis de turci în renumita fortăreaţă Şapte Turnuri „la popreală, nu la închisoare”. La bătrîneţe, a avut totuşi de trăit o mare bucurie. Fiul său, Ştefăniţă, va ajunge în 1659 domn al Moldovei, pe care, însă, o va pierde la puțin timp după decesul părintelui său – în 1661.

Ulterior, osemintele lui Vasile Lupu au fost aduse la Biserica Trei Ierarhi din Iaşi.

A rămas în istorie nu prin iniţiativele sale de politică externă, desfăşurate în umbra Porţii, ci prin preluarea funcţiei imperiale bizantine de protector al lumii ortodoxe şi prin bogata sa activitate de ctitor. Contemporanii l-au perceput ca pe un grec (vorbea cu accent grecesc) şi ca pe un om al turcilor: „oricît s-ar şi jura, dar are credinţă turcească” (Ion Movilă, 1633). În memoria demnitarilor otomani Vasile Lupu a rămas ca “principe de aur”, iar M. Costin scria: “Fericită domnia lui Vasilie-vodă, în care, de au fostu cîndva această ţară în tot binele şi bivşug şi plină de avuţie, cu mare fericire şi tragănată pînă la 19 ani, în dzilele aceştii domnii au fostu”.